Oyun 2004’te yaşanan bir banka soygunu göreviyle başlar. North Yankton eyaletinin Ludendorff şehrinde geçen başarısız soygunu Michael Townley, Trevor Philips ve Brad Snider düzenler. Bankadan paraları aldıktan sonra polislerle mücadele sırasında Brad, Ajan Dave Norton tarafından öldürülür. Dave, Michael‘ı da vurarak yaralar. Trevor takımı arkada bırakmadan polislerle çatışmaya devam etmek istese de Michael ona kaçmasını söyler. Trevor sivil bir kadını rehin alarak kaçmayı başarır. Sonraki sahnede Michael‘ın cenazesi görünür. Ancak gömülen kişi aslında Brad‘dir ve Michael yaşamaktadır ve sigarasını içerken cenazeyi uzaktan seyretmektedir. Michael Townley, San Andreas eyaletinin Los Santos şehrinde ailesiyle birlikte tanık koruma programına girerek “Michael De Santa” takma adını alarak yaşamaya başlar.
Ve oyun 2013’te devam eder. En iyi arkadaşı Lamar Davis ile birlikte bir araba bayisi için repocu olarak çalışan Franklin Clinton, Michael‘ın yeni araba alan ancak kredi ödemesinde gecikmiş yirmi yaşındaki oğlu Jimmy‘nin arabasını elinden geri alması için patronundan emir alır. Franklin, arabayı alıp bayiye gittiği sırada arka koltukta Michael gözükür. Oğlunun kredi dolandırıcılığı kurbanı olmak üzere olduğunun farkında olan Michael, Franklin‘e bayiye arabayla çarpması emrini verir ve Franklin bayiye çarpar.
Bu olaydan sonra Franklin işinden kovulur ancak Michael ile dost olur. Karısı Amanda‘yı tenis koçuyla yatakta basan Michael, Franklin ile birlikte tenis koçunu malikânesine kadar kovalar ve büyük bir öfkeyle malikâneyi koçun başına yıkar. Fakat malikâne Meksikalı uyuşturucu lordu Martin Madrazo‘ya aittir ve bundan dolayı çok sinirlenen Madrazo, Michael‘dan malikânesinin masraflarının karşılanmasını talep eder. Michael, eski arkadaşı Lester Crest‘in yardımıyla bir mücevher dükkânı soyarak bu soygundan kaldıracakları parayla Madrazo‘nun borcunu ödeme konusunda karar alır ve soygunu gerçekleştirir. Ludendorff soygunundan tek kurtulan kişi olan Trevor Philips ise bu soygunun haberini alır ve bu soygunu gerçekleştiren kişinin öldüğünü sandığı eski dostu Michael‘dan başka kimsenin olmayacağının farkına varır, daha sonra Michael’ın izini Los Santos‘ta bulur ve eski ortağıyla yeniden yüzleşir.
Karakterlerin kişisel yaşamları gittikçe kontrolden çıkmaya başlar. Trevor‘ın beklenmedik bir şekilde yeniden ortaya çıkması, Michael‘da düşüncesiz ve dengesiz davranışlar sergilemesine neden olur ve bu da ailesinin onu terk etmesine yol açar. Michael, zamanla zengin bir milyarder girişimci ve sermayedar olan Devin Weston‘ın düşmanlığını kazanır. Gelişen olaylar sonucunda Weston, Michael‘a karşı kin besleyemeye başlar ve intikam yemini eder.
Franklin, hapisteyken rakip çeteye geçen ve kendisini yeni çete arkadaşlarına kanıtlamak için defalarca Lamar‘ı öldürmeye teşebbüs eden ihanetçi bir gangster olan Harold “Stretch” Joseph‘in Lamar‘a yapmaya çalıştıklarından rahatsızdır.
Trevor ise Blaine Vilayeti‘ndeki sahip olduğu metamfetamin piyasasını sağlamlaştırmak için verdiği mücadelede, Lost motosiklet kulübünün San Andreas koluna, çok sayıda Latin Amerikan sokak çetelerine, rakip metamtefamin satıcılarına, hükümet destekli paralı askerlere ve Çin yeraltı suç dünyasının en üst şahsiyetlerinden biri olan Wei Chang‘in liderliğindeki Triad çetesine karşı bir savaş içine girmiştir.
FIB‘nin rakibi olan IAA‘i baltalamak amacıyla Michael, iki FIB ajanı Dave Norton ve Steve Haines tarafından Franklin ve Trevor ile birlikte bir dizi operasyonlar gerçekleştirmeye zorlanır. Haines‘in talimatıyla, IAA‘e ait bir para kaynağı taşıyan zırhlı bir konvoya saldırırlar ve Los Santos‘taki tüm yozlaşmış polisler ile kamu görevlilerinin bordrosuna sahip olan bir bankayı soyarlar. Haines, yaptığı yasadışı işler için hakkında inceleme kararı verilme noktasına gelince, Michael ve ekibini FIB merkez binasına sızıp hakkındaki tüm delilleri dosyalardan silmesine zorlar. Haines‘in Michael‘ın üzerinde uyguladığı baskıyı ortadan kaldırmak için bunu bir fırsat olarak gören Michael, Haines‘in dosyasını silerken aynı zamanda kendisinin de geçmişte yaptığı aktivitelerin delillerini ortadan kaldırır.
Michael ve Trevor, Madrazo için bir iş gerçekleştirir ve Trevor, Madrazo için yaptıkları hizmetlerin karşılığını almak ister fakat bunun yerine Madrazo‘nun eşini kaçırır, bu da bir süreliğine kendisin ve Michael‘ın hayatını tehlikeye atmasına ve kendisiyle Michael‘ın şehirden kaçıp saklanmasına neden olur. Trevor‘ın Madrazo‘nun eşini geri teslim etmesinden sonra üçlü, gelmiş geçmiş en büyük soygunlarının planlarını yapmaya başlar: Union Depository‘den külçe altın rezervleri soymak.
Los Santos‘a geri döndükten sonra Michael, ailesiyle her şeyi yoluna koyar ve yeniden beraber yaşamaya başlarlar. Ancak Trevor, Ludendorff soygunundaki ortaklarından biri olan Brad‘in sandığı gibi hapiste olmadığını, öldürüldüğünü ve Michael‘ın mezarında Brad‘in gömülü olduğunu öğrenir. Trevor, Michael tarafından ihanete uğradığını düşünür ve bu durum grup arasında anlaşmazlıklara yol açarak Union Depository soygunu için yaptıkları planlara bir tehdit oluşturur.
Michael ve Dave Norton; FIB, IAA ve özel güvenlik firması Merryweather arasında gerçekleşen Meksika açmazında kaldığı sırada, Trevor mekâna gelip Michael‘ı kurtarır. Tüm olanlara rağmen onu kurtarmasının sebebiniyse Michael‘ı kendisinden başka kimsenin öldürmesini istemediğinden dolayı olarak açıklar. Trevor, Michael‘ı affetmemesine rağmen Union Depository soygununu planlandığı gibi gerçekleştirmelerinin ardından Michael‘la yollarını ayırmayı kabul eder.
Franklin, Michael ve Trevor üçlüsü, başarılı bir şekilde Union Depository soygununu gerçekleştirir.
Bir süre sonra Franklin, Haines tarafından Trevor‘ı öldürmesi için, Weston tarafından da Michael‘ı öldürmesi için zorlanır ve bir çıkmaza sürüklenir. Franklin‘in üç seçeneği vardır: Trevor‘ı öldürmek, Michael‘ı öldürmek ya da ikisinin de yaşamasına izin verip kendi düşmanlarıyla yüzleşmek. Hangi seçeneğin gerçekleştirileceğine oyuncu karar verir. Franklin; Michael‘ı veya Trevor‘ı öldürdüğü takdirde, arda kalan karakterle ilişkisini keserek eski yaşamına geri döner. Alternatif olarak, eğer hiçbirini öldürmezse, üçlü tüm baskılara karşı göğüs gererek güçlerini birleştirir; Haines‘i Stretch‘i, Wei‘yi ve Weston‘ı öldürmek üzere yola koyulur. Tüm düşmanlarını ortadan kaldırdıktan sonra üçlü beraber iş yapmayı bırakırlar, ancak arkadaşlıklarını sürdürürler.